目 录

一、概述 1 二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径 2 三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点 2 （一）健康受试者药代动力学比对研究 3 （二）临床有效性比对研究 4 （三）其他需要重点关注的问题 7 （四）适应症外推 8 四、小结 9 五、参考文献 10 一、概述 阿达木单抗（Adalimumab ）系在中国仓鼠卵巢细胞中表 达的重组全人源化肿瘤坏死因子 α （Tumor Necrosis Factor, TNFα ）单克隆抗体注射液，由AbbVie Ltd 研发上市，商品 名为：修美乐（Humira ）。阿达木单抗在美国和欧盟已获批多 个适应症，2010 年首次获准进口中国。在中国批准用于：① 对改善病情抗风湿药(DMARDs) ，包括甲氨蝶呤疗效不佳的 成年中重度活动性类风湿关节炎患者（RA ）；②常规治疗效 果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者（AS ）；③需要 进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者（Ps ）。此 外，在国内还陆续获批用于：④克罗恩病：用于充足皮质类 固醇和/或免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中重度 [1] 活动性克罗恩病成年患者等 。 阿达木单抗注射液原研产品的组合物/ 活性成份专利已 [2] 分别于2016 年和2018 年在美国和欧盟到期 ，制药企业已 纷纷加入其生物类似药的研发。目前，国内外已有多个阿达 木单抗生物类似药上市。本指导原则在原国家食品药品监督 管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则 [3] （试行）》 （以下简称《指导原则》）基础上，结合阿达木单 抗的特点，重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试 验设计问题，以期为阿达木单抗生物类似药的临床研发提供 参考。 1 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随 着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与 更新。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管 理规范（GCP ）、国际人用药品注册技术协调会（ICH ）和其 他国内外已发布的相关指导原则。 二、阿达木单抗生物类似药临床试验路径 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是通过系统 的比对试验证明候选药与原研药的相似性为基础，支持其安 全性、有效性和质量可控等方面与原研药的相似性。依据逐 步递进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。 进行阿达木单抗生物类似药临床研发的首要前提是已通过 前期药学和非临床头对头试验证明候选药与原研药相似，在 此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力学比对 试验和临床安全有效性比对试验。 原则上，药代动力学比对试验需要进行1 项健康受试者 单次给药药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药 PK 特征的相似性。临床比对研究需选择原研药在国内已经 获批适应症中至少一个人群，与原研药进行1 项“头对头” 比 较的临床等效性研究以支持其注册上市。按此临床研发思路 完成单个或多个适应症的临床比对研究可寻求外推其他适 应症，同时应考虑其与原研药的整体相似性。 三、阿达木单抗生物类似药临床试验设计要点 2 生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原 研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计。临床研究 用原研参照药应符合 《关于生物类似药临床研究用原研参照 药进口有关事宜的公告》（2019 年第44 号） [4]。 （一）健康受试者药代动力学比对研究 [1] 试验设计：阿达木单抗半衰期较长（约 2 周） ，且具 有潜在免疫原性等特征，建议参照一般生物等效性研究的设 计，采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计评价 其PK 特征的生物等效性。 研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，