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2024年9月25日～9月28日，第33届欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。作为皮肤性病学领域最具影响力的国际会议之一，本届EADV全面覆盖了多个皮肤疾病的诊疗进展。2型炎症作为重要的皮肤疾病机制，在EADV上备受关注，针对2型炎症性皮肤疾病的治疗手段也成为EADV的重要讨论话题。
特应性皮炎（AD），作为一种以2型炎症为主要特征的慢性、复发性、炎症性疾病，一直被认为是皮肤科的“一号疾病”。近年来，度普利尤单抗等生物制剂的应用为AD患者带来了多重获益，引领着AD诊疗格局的发展。在本届EADV上，度普利尤单抗多项研究数据公布，为AD的临床治疗提供了更为坚实的证据支持。
AD是一种以IL-4/IL-13为核心因子的2型炎症性疾病[1]，临床表现为剧烈瘙痒和炎症性皮损，给患者带了沉重的疾病负担。研究显示，AD患者住院治疗的比例是健康人群的6倍[2]；超过40%的中重度AD患儿以及61%的AD患儿照护者存在睡眠问题[3,4]。
同时，EADV 2024公布的最新数据证实，度普利尤单抗治疗或可降低AD对生长发育带来的负面影响。儿童中重度AD可能与身材矮小、骨发病率风险增加和骨密度降低有关，而全身性皮质类固醇（SCS）的应用则会对骨骼健康和垂直生长产生负面影响。该数据基于LIBERTY AD PEDS研究（NCT03345914）和LIBERTY AD PED-OLE（NCT02612454）研究，旨在描述度普利尤单抗对6~11岁既往有CSC使用史的中重度AD患儿血清骨碱性磷酸酶（BALP）的影响[6]。分析报告显示，无论既往SCS使用情况如何，相比安慰剂+TCS治疗的患者，使用度普利尤单抗+TCS治疗的患者BALP水平显著上升（图1）。表明度普利尤单抗有助于改善6~11岁中重度AD患者的骨矿化情况，降低AD对生长发育的影响。
图1：度普利尤单抗+TCS治疗的患者BALP水平的平均变化
随着对疾病机制的探讨，AD越来越被视为一种系统性疾病，而不仅仅是单一的皮肤疾病[1]。早期研究已经证实，2型炎症可能会增加AD患者其他特应性疾病的风险并诱发特应性进程[7]。AD的发生及其严重程度与发生食物过敏的风险呈正相关，通常从早期阶段即可显现。虽然只有少数＜3月龄的AD患儿存在食物特异性IgE抗体阳性，但高达10%的1岁婴儿和15%的6岁龄以下患儿会出现食物过敏。AD还与吸入性过敏原IgE、哮喘和过敏性鼻炎的发展密切，大约1/3的AD患者会患上哮喘，而2/3的患者会发生过敏性鼻炎[7]。在AD的早期进行干预，可能有助于阻断特应性进程，为患者带来更多远期获益。
本届EADV上，度普利尤单抗还公布了多项治疗数据，展示了生物制剂给AD患者带来的全方位获益。
度普利尤单抗治疗持续控制瘙痒
瘙痒是AD的核心症状，也是令患者最为困扰的问题之一。它不仅影响患者的生活质量，而且瘙痒-抓挠循环还会持续破坏表皮屏障，成为AD病理进展中的一个重要环节[9]。
度普利尤单抗可显著降低季节性AD发作风险，实现症状全年控制
AD发作存在季节性，温度、湿度和过敏原暴露的变化会导致疾病波动，减少季节性发作或恶化是AD的长期治疗目标之一。本次EADV会议上，有研究者对LIBERTY AD CHRONOS研究（NCT02260986）进行了事后分析，旨在探索AD严重程度是否存在季节性趋势，并报告了不同季节度普利尤单抗治疗对成年中重度AD患者的影响[11]。
该事后分析比较了在接受度普利尤单抗+TCS或安慰剂+TCS治疗的1年期间的湿疹面积和严重程度指数（EASI）得分比例。结果显示，北半球的春季（3~4月）是AD疾病严重程度最高的季节，而在夏季和秋季，两组患者疾病严重程度均有改善，但接受度普利尤单抗治疗的患者改善更为明显。总体而言，与安慰剂相比，接受度普利尤单抗治疗的患者全年预后显著更好（12个月总体P值<0.05，图2）。这项结果表明，接受度普利尤单抗治疗的AD成人患者在所有季节中出现疾病症状的频率均有改善，提示度普利尤单抗维持治疗是减少AD季节性发作和恶化的重要策略。
图2：度普利尤单抗治疗增加了所有季节EASI≤7的患者占比
度普利尤单抗显著改善生活质量
在EADV年会上，正在进行的国际性、纵向观察性研究PEDISTAD（NCT03687359）公布了中期数据，报告了6个月至12岁的中重度AD患者的湿疹自我检查评分量表（POEM）和儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）评估结果[12]。结果显示，从治疗开始到最后一次评估，患者的POEM和CDLQI均显著改善（图3），再次证实了度普利尤单抗在真实临床场景中为患者带来的获益。
图3：接受度普利尤单抗治疗的患者从治疗开始至末次观察的平均POEM评分（上）和CDLQI评分（下）
AD是一种需要长期干预的慢性疾病，这对治疗药物的长效性和安全性提出了挑战。今年EADV公布的研究进一步证实了度普利尤单抗在长期控制AD症状、促进患者缓解以及维持治疗缓解方面的潜力。
度普利尤单抗持续5年缓解瘙痒和患者自觉皮肤症状
RELIEVE-AD研究是一项单臂、前瞻性、观察性研究，在本届EADV上，该研究公布了最新的5年随访数据[13]。471名患者中重度AD成人患者在基线和第1、2、3、6、9、12、33、48和60个月参加在线调查，共329名患者完成了60个月随访。数据显示，77.8%的患者在60个月的随访节点报告“瘙痒症状显著改善（very much better）”（图4）。最近4周无AD发作的比例为31.4%~49.0%，相较于基线的3.4%有显著提高（p<0.001），患者自我报告的皮肤疼痛、皮肤烧灼感、皮肤敏感度情况与睡眠状况较基线持续显著改善（图5、图6），表明度普利尤单抗可快速、持续地控制患者的核心症状和自觉症状，降低AD发作频率。
图4：60个月时患者瘙痒缓解报告
图5：最近4周无AD发作的患者比例
图6：过去一周皮肤疼痛、皮肤感觉发热/灼热和皮肤敏感评分
度普利尤单抗促进患者持续缓解，停药后仍有获益
另一项研究评估了度普利尤单抗治疗中重度AD儿童和青少年患者中临床缓解和停药后维持情况[14]。该研究纳入了参与LIBERTY AD PED/OLE研究的356名6~18岁中重度AD患者的临床数据，将临床缓解定义为在度普利尤单抗治疗40周后维持研究者评估（IGA）评分0或1（皮损几乎/完全清除）至少12周。
研究结果显示，28.7%的儿童患者和29.4%的青少年患者在接受度普利尤单抗治疗52周内达到IGA 0/1，且60.3%的儿童患者与43.3%的青少年患者在停药后仍持续缓解（图7）。表明度普利尤单抗治疗可实现6~18岁中重度AD患者病情持续控制，有效预防复发。
图7：儿童（上）和青少年（下）接受度普利尤单抗治疗达到临床缓解和持续缓解的比例
度普利尤单抗治疗可降低总IgE，减少疾病复发
图8：（A）总体患者基线IGA的基线IgE水平（安慰剂+TCS和度普利尤单抗q2w+TCS）和（B）52周治疗期间患者总IgE的变化
图9：基线总IgE值和基线IGA在52周治疗期间的复发预测
真实世界研究证实度普利尤单抗安全性良好
真实世界研究作为循证证据中重要一环，备受关注。正在进行的GLOBOSTAD研究（NCT03992417）旨在收集度普利尤单抗在真实世界中治疗AD的长期有效性和安全性数据。在本届EADV上，该研究公布了安全性分析结果[16]。研究共纳入了955名中重度AD患者，在接受度普利尤单抗治疗1年后，37.6%的患者发生不良事件（AEs），低于度普利尤单抗的RCT注册研究，结膜炎（包含过敏性结膜炎）是常见的AEs，大部分为轻度到中度，且在1年观察期结束时转归良好。在所有AEs中，仅有19.6%与度普利尤单抗治疗相关，除了较低的AE发生率，这项真实世界研究的安全性数据与度普利尤单抗的已知的安全性特征总体一致。
在2024 EADV年会上，度普利尤单抗作为治疗AD的生物制剂，公布了多项重磅成果，全方位展示了其在改善患儿生长发育、长期控制AD症状、减少复发和提高生活质量等方面的多重获益。此外，度普利尤单抗的安全性也在真实世界研究中也得到了进一步验证，AE发生率低于注册研究。尤其值得关注的是，度普利尤单抗在AD的早期进行干预的重要作用——降低特应性共病发生风险、影响特应性进程均得到证实，度普利尤单抗停药后仍能持续缓解等证据，再次印证了度普利尤单抗可以为AD患者带来更长远和更多维的获益。
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参考文献：
[1].中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）[J]. 中华皮肤科杂志,2020,53(2): 81-88.
[2].Sandhu JK, et al. Pediatr Dermatol. 2019;36(3):303-310.
[3].Paller AS, et al. J Am Acad Dermatol. 2022;87(5):1104-1108.
[4].Chamlin SL, et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159:745-750.
[5].Paller, et al. Growth Analysis in Children Aged Less Than 12 Years With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. EADV 2024.
[6].Irviner, et al. Dupilumab Increases Levels of Bone Alkaline Phosphatase Irrespective of Prior Systemic Corticosteroids Use in Children With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. EADV 2024.
[7].Geba GP, Li D, Xu M, et al. Attenuating the atopic march: meta-analysis of the dupilumab atopic dermatitis database for incident allergic events. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(3):756-766. doi:10.1016/j.jaci.2022.08.026
[8].Lin TL, et al. J Am Acad Dermatol. 2024. doi:10.1016/j.jaad.2024.05.029
[9].王傲, 姚煦. 特应性皮炎瘙痒机制的研究进展[J]. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(4): 357-361.
[10].St?nder et al. Maintenance of itch response - SOLO-CONTINUE_adaptation poster. EADV 2024.
[11].Impact of Dupilumab Treatment on Seasonal Disease Severity in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. EADV 2024.
[12].baselga, et al. Dupilumab improves disease severity in children less than 12 years of age with moderate-severe AD: interim results from PEDISTAD real-world registry. EADV 2024.
[13].Strober, et al. Dupilumab Improves Patient-Reported Symptom Control Among Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis in Clinical Practice: 5-Year Follow-Up Results From the RELIEVE-AD Study Bruce. EADV 2024.
[14].Siegfried et al. Clinical Remission and Therapy-Free Remission in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis Treated With Dupilumab: Open-Label Extension Study Preliminary Data. EADV 2024.
[15].Kim BS, et al. Dupilumab Treatment-Associated Reduction in Total IgE Levels Correlates With Flare Probability Reduction in Patients With Moderate and Severe Atopic Dermatitis. EADV 2024.
[16].Tzellos et al. Comprehensive Safety Data in Adult and Adolescent Patients With Atopic Dermatitis Treated With Dupilumab: Real-World Insights 1 Year Into the GLOBOSTAD Multinational Prospective Observational Study. EADV 2024.
【审批编号：MAT-CN-2417684，版本号：3.0，批准日期：2024年9月]，本编号仅作为赛诺菲对本文章所涉及的赛诺菲相关药物所属治疗领域科学和临床数据来源真实性的确认，不作为赛诺菲对本文章全部内容准确性、时效性和完整性的确认和保证；本文章仅供医疗卫生专业人士为学术交流或了解医学资讯目的使用，不构成对任何药物或治疗方案的推荐和推广。本文章所含信息不应代替医疗卫生专业人士提供的医疗建议。】